velikol.ru
1


ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова кафедра госпитальной терапии №2

  • Новые антикоагулянты Ксабаны и гатраны

  • Выполнил: студент 601 в группы

  • лечебного факультета Цыренов Д.Д.


  • Множество людей в мире - больные мерцательной аритмией (МА), венозными тромбозами и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), пациенты после хирургических вмешательств и т. д. вынуждены постоянно принимать антикоагулянтные препараты



Классификация антикоагулянтов

  • Антикоагулянты (средства, нарушающие образование фибринных тромбов) :

  • а) прямые антикоагулянты (гепарин и его препараты, гирудин, гидроцитрат натрия, концентрат антитромбина III)

  • б) антикоагулянты непрямого действия (производные оксикумарина: варфарин, неодикумарин, синкумар, пелентан и др.; производные индандиона - фенилин и др. )



Варфарин

  • Варфарин – один из самых часто применяемых антикоагулянтов.

  • Однако у варфарина есть ряд недостатков:

  • -необходимость регулярного лабораторного контроля,

  • -масса лекарственных и пищевых взаимодействий,

  • -узкий терапевтический диапазон

  • -опасность развития тяжелых геморрагических осложнений.

  • Назрела необходимость в поиске новых антикоагулянтных препаратов.



Желаемые свойства антикоагулянтов

  • Новый препарат должен обладать набором определенных качеств:

  • • безопасностью

  • • управляемостью гипокоагуляции (отсутствие геморрагических осложнений, сведение к минимуму частоты лабораторного контроля);

  • • наличием лекарственной формы для приема внутрь;

  • • удобным режимом приема (чем меньше кратность, тем лучше соблюдаются рекомендации и меньше вероятность пропуска очередной дозы);

  • • универсальностью (отсутствие необходимости подбора адекватной дозы);

  • • доступностью (небольшая стоимость)



Новые антикоагулянты

  • Пероральные антикоагулянты:

  • -Дабигатрана этексилат

  • Торговое наименование – Прадакса

  • ^ (БЕРИНГЕР/BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH KG )

  • -Ривароксабан

  • Торговое наименование-Ксарелто (Bayer/Johnson & Johnson)



Дабигатрана этексилат

  • Дабигатрана этексилат — низкомолекулярное пролекарство, не проявляющее фармакологической активности.

  • После перорального приема оно быстро всасывается, затем в плазме крови и печени превращается в дабигатран путем катализированного эстеразой гидролиза.



Фармакодинамика дабигатрана

  • Дабигатран — сильный конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина и основное активное вещество в плазме крови. Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, его угнетение предотвращает развитие тромба.

  • Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.



Фармакокинетика дабигатрана

  • После перорального приема дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с Cmax через 0,5–2 ч после введения.

  • Т½ около 14–17 ч у молодых здоровых добровольцев и 12–14 ч у лиц пожилого возраста, что позволяет назначать дабигатран 1–2 раза в сутки

  • Т½ не зависит от дозы. Сmax пропорциональна дозированию

  • Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения пиковых концентраций в плазме крови на 2 ч.



Исследование дабигатрана

  • В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании

  • RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) сравнивалась эффективность и безопасность варфарина и дабигатрана в профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий-ФП  



Исследование RE-LY

  • Включались пациенты с документированной при скрининге или в течение предшествующих 6 месяцев ФП при наличии одного из следующих факторов риска инсульта:

  • перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА);

  • фракция выброса левого желудочка менее 40%;

  • сердечная недостаточность II класса по NYHA и выше;

  • возраст ≥ 75 лет или возраст от 65 до 74 лет в сочетании с сахарным диабетом, артериальной гипертензией или коронарной болезнью сердца.

  • Критерии исключения – тяжелый клапанный порок сердца; инсульт за предшествующие 14 суток или тяжелый инсульт за предшествующие 6 месяцев; клиренс креатинина < 30 мл/мин; тяжелое поражение печени и беременность. 



^ Исследование RE-LY

  • Участники были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на слепой прием дабигатрана в двух дозировках (по 110 и 150 мг дважды в сутки) и открытый прием варфарина с целью поддержания международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0.



Исследование RE-LY

  • С декабря 2005 г. по декабрь 2007 г. было включено 18 113 больных.

  • У больных с ФП и риском инсульта применение дабигатрана в дозе 110 мг два раза в сутки сопровождалось сходным с варфарином уровнем инсульта и системной эмболии, но реже вызывало массивные кровотечения.

  • Дабигратран, назначенный в дозе 150 мг два раза в сутки, снижал частоту инсульта и системной эмболии в сравнении с варфарином, но также часто вызывал массивные кровотечения.  Источник- Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med.  September 17, 2009;361(12):1139-1151







Ривароксабан

  • Ривароксабан- селективный прямой ингибитор фактора Ха . Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

  • Ингибирование фактора Ха позволяет эффективно блокировать усиленное образование тромбина и его эффекты на свертывание крови и тромбоциты, но не влияет на существующие уровни фактора II в крови.



Фармакокинетика ривароксабана

  • абсолютная биодоступность высокая и составляет 80–100%.

  • Cmax в плазме достигается через 2-4 ч. (быстрое начало действия)

  • Конечный T1/2 у пациентов молодого возраста составляет 5-9, у пациентов пожилого возраста - 11-13 ч. (T1/2 гепарина из плазмы составляет 30-60 мин)

  • Прием пищи не влияет на AUC и Cmax ривароксабана



Исследования ривароксабана

  • Результаты исследований ODIXa-HIP2, ODIXa-KNEE ( ODIXa — Oral, Direct Inhibitor of Factor Xa) показали, что Ксарелто обеспечивает:

  •  широкий терапевтический корридор дозировок, обеспечивающих антитромботический эффект без развития кровотечения

  •  сходную с эноксапарином эффективность и безопасность при применении в дозах от 5 до 20 мг в сутки  



Исследование ROCKET AF

  • ROCKET-AF — Rivaroxaban Once-daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonist for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

  • Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами, предпринятое с целью доказать, что эффективность и безопасность Ксарелто при приеме1 раз в сутки не уступает препарату сравнения варфарину в индивидуально подобранной дозе, назначаемой с целью предотвращения тромбоэмболических осложнений у пациентов с мерцательной аритмией, не связанной со стенозом митрального клапана.

  • Исследование проводилось под руководством Duke Clinical Research Institute, Durham, NC, и международного  научного исполнительного комитета.



Исследование ROCKET AF

  • В исследование ROCKET AF участвовали более чем

  • 14 000 пациентов с фибрилляции предсердий (ФП) неклапанного происхождения.

  • Они были рандомизированы на прием дозы в 20-мг ривароксабана  один раз в день (или  дозы в 15 мг у пациентов с выявленной при скрининге  умеренной почечной недостаточностью) и на применение индивидуальной  дозы варфарина  (титруемой с учетом  международного нормализованного отношения [МНО] от 2,5).



Исследование ROCKET AF

  • Испытуемый препарат ингибитор фактора Xa rivaroxaban достиг своей первичной  конечной точки.

  • Исследователями было показано преимущество применения препарата по сравнению с установленной дозой варфарина в отношении всех случаев инсульта и эмболии центральной нервной системы нецентрального генеза .



^ Исследования ривароксабана

  • Результаты исследования EINSTEIN-DVT , показали что Ривароксабан эфективнее стандартной медикаментозной терапии применяемой для лечения острого симптоматического тромбоза глубоких вен.

  • В данном исследовании было продемонстрировано, что ривароксабан по своей эффективности и безопасности сопоставим со стандартной терапией — препаратом Lovenox™ Клексан™ (эноксапарин) в комбинации с варфарином, — направленной на предотвращение рецидивирующей тромбоэмболии глубоких вен.

  • Конгресс Европейского Общества Кардиологов 2010/ European Society of Cardiology 2010 Congress. Исследования представлены Д-ром Harry R Buller (Academic Medical Center, Amsterdam, the Netherlands)



Достоинства ривароксабана

  • После многократного превышения дозы не наблюдаются явления накопления препарата

  • Поскольку нет необходимости корригировать дозу ривароксабана в зависимости от массы тела, пола и возраста пациента, препарат назначают в фиксированной дозе -по 1 таблетке (10 мг) 1 раз в сутки

  • Начинать терапию можно уже через 6–10 ч после операции



Достоинства ривароксабана

  • При назначении ривароксабана нет необходимости в проведении рутинного мониторинга параметров свертывания крови:

  • МНО

  • протромбиновое время



Достоинства ривароксабана

  • Таблетированная форма применения (первая таблетка — после операции) позволяет избежать

  • проведения ежедневных инъекций,

  • травмирования тканей иглой,

  • развития аллергических реакций, тромбоцитопении,

  • а также необходимости обучать пациентов самостоятельно делать инъекции.

  • Это обусловливает и экономические преимущества применения ривароксабана по сравнению с НМГ (L.Kwong et al.,2007)



Достоинства ривароксабана

  • основные экономические преимущества в условиях стационара:

  • 1) на одну инъекцию НМГ медицинская сестра затрачивает в среднем 3–10 мин работы;

  • 2) перед выпиской пациента в течение 30 мин необходимо обучить подкожно вводить НМГ;

  • 3) поскольку НМГ назначают до операции, а ривароксабан — после, это экономит 1 инъекцию;

  • 4) некоторых пациентов, которым назначали ривароксабан, госпитализируют в день выполнения операции, а не за сутки до операции, что экономит 1 сутки лечения в стационаре.



Недостатки ксабанов и гатранов



Спасибо за внимание!